I 1945 udførte forskerne i Manhattan-projektet i New Mexico den første detonation af et atomvåben; den badede ørkenen med lys og kastede en bleg over verden i årtier efter. I 2016 så Sydvest en anden forkæmper for ødelæggelse.
Som en rapport fra Center for Disease Control (CDC) fra 2017 forklarede, døde en kvinde på et hospital i Nevada efter at have fået en infektion fra carbapenem-resistent Enterobacteriaceae (CRE). Denne "superbakterie" var resistent over for alle 26 tilgængelige antibiotika i USA.
Selvom Nevada-sagen måske har været et vækkende opkald for nogle i USA, har forskere i årevis nu set krisen vokse over hele verden. I 2014 advarede Dr. Keiji Fukuda, assisterende direktør for sundhedssikkerhed i Verdenssundhedsorganisationen (WHO) mod den allerede nuværende fare og sagde ”Uden presserende, koordineret handling fra mange interessenter er verden på vej mod et post-antibiotikum æra, hvor almindelige infektioner og mindre skader, der har været behandlet i årtier, igen kan dræbe. ”
CDC anslår, at der hvert år er mere end 23.000 dødsfald i USA på grund af antibiotikaresistente bakterier. Indien - hvor Nevada-kvinden rejste, da hun pådrog sig sin dødelige skade - har den højeste grad af modstand mod E. Coli i verden ifølge Center for Disease Dynamics, Economics and Policy. I Kina spredes resistens over for stoffet colistin. Dette er særligt bekymrende, da colistin allerede betragtes som en sidste udvej; det er et gammelt lægemiddel, der kan forårsage nyreskade, og læger trak det kun ud af pension, fordi moderne lægemidler er blevet stadig mindre effektive.
Antibiotikaresistens vil fortsætte med at sprede sig, og det repræsenterer en af vores tids store sundhedskriser. Heldigvis er der forskere, der arbejder for at stoppe det.
En genetisk løsning
”Bakterier vil udvikle resistens over for et hvilket som helst antibiotikum eller et antimikrobielt middel, der får tilstrækkelig tid,” fortalte Dr. Bruce Geller, professor i mikrobiologi ved Oregon State University, Digital Trends. "Fordi de har haft en start på 4 milliarder år i udviklingen af mekanismer til at tilpasse sig skiftende miljøer, er de meget, meget gode til at komme omkring ethvert antimikrobielt middel, de måtte støde på."
I årevis har biologer som Geller spillet evolutionær whack-a-mol med bakterier. Selvom forskere er bevæbnet med den videnskabelige samfunds samlede viden, har bakterier naturens listige fleksibilitet. For hvert værktøj mennesker bruger mod dem, udvikler bakterier en modforanstaltning. Mens antibiotika var en revolution inden for medicin, begyndte bakterierne i det øjeblik, vi først anvendte dem, at omforme sig selv.
Geller udforsker en unik tilgang: snarere end at udvikle endnu en måde at dræbe bakterier på - som de i sidste ende bliver resistente mod - hvorfor ikke gøre dem sårbare over for allerede eksisterende antibiotika igen?
Til dette formål er Gellers valgte våben syntetiske molekyler kaldet peptidkonjugeret phosphordiamidat-morpholino-oligomerer - kort sagt PPMO'er. Som du måske har gættet fra det uhyrligt lange navn, er PPMO'er ret komplekse; for at forstå, hvordan de fungerer, skal du først pakke dit hoved omkring, hvordan antibiotika fungerer, og hvordan bakterier har lært at bekæmpe dem.
Hvordan bakterier og antibiotika fungerer
Bakterier er mikroskopiske, encellede organismer, der kommer i forskellige former. Som andre encellede organismer har bakterieceller en cellevæg, der omgiver dem; i bakterier specifikt indeholder disse vægge et stof kaldet peptidoglycan, og dette kan være afgørende for brugen af antibiotika.
Et antibiotikum er designet til at ødelægge mikroorganismer som bakterier. For at et antibiotikum skal fungere effektivt, skal det dræbe bakterieceller uden at ødelægge humane celler, så biologer konstruerer antibiotika for at målrette aspekter, der er unikke for bakterieceller. F.eks. Forhindrer penicillin peptidoglycan i bakterieceller i at binde sig, hvilket efterlader cellevæggene svage og tilbøjelige til at kollapse. En anden klasse af antibiotika - sulfonamider - hæmmer cellernes evne til at producere folsyre. Dette er fint for humane celler, som kan absorbere folsyre fra eksterne kilder, men det betyder død for bakterieceller, som skal producere folsyre alene. En tredje type antibiotika, tetracyclin, hæmmer proteinsyntese i celler, men ophobes ikke i humane celler nok til at skade dem.
Uanset hvor opfindsomme antibiotika måtte være, tilpasser bakterier sig altid. Nogle bruger proteinstrukturer kaldet “efflux pumper” til at skubbe antibiotika ud af deres celler. Andre kan omarrangere sig og effektivt skjule dele af cellen, der er sårbare over for antibiotika. Atter andre producerer enzymer - såsom Gellers mål, New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM-1) - der kan neutralisere antibiotika.
Den menneskelige tarm alene rummer flere bakterier, end der er celler i menneskekroppen.
Som om bakteriens mercurial natur ikke var skræmmende nok, må forskere kæmpe med det faktum, at bakterier også har en nyttig, hvis ikke ubevidst, medskyldig: os. Modstand udvikler sig og spredes gennem naturlige, evolutionære processer, men menneskelig adfærd giver det et nyttigt skub.
Hvordan udvikler modstand sig? Nogle bakterieceller udvikler tilfældige mutationer, der resulterer i disse resistensmekanismer. Når en runde antibiotika dræber en population af bakterier, efterlades resistente celler i live, i stand til at reproducere. Gør ting værre, ikke-resistente bakterier kan erhverve resistens fra celler, der har det, og modtage en kopi af genet, der giver resistensmekanismen.
Denne proces er helt naturlig - bakterier vil uundgåeligt udvikle resistens over for et antibiotikum, der bruges mod dem - men det bevæger sig hurtigere på grund af menneskelig adfærd. Den første tendens, der har accelereret spredning af resistens, er, at samfundet simpelthen bruger for mange antibiotika. En rapport fra CDC anslår, at mindst 30 procent af antibiotikarecepterne i USA er unødvendige; mange af disse recepter går til patienter, der lider af virusinfektioner, mod hvilke antibiotika er fuldstændig ubrugelige!
På trods af vores besættelse af hygiejne går mennesker på bakteriebedrifter. Den menneskelige tarm alene rummer flere bakterier, end der er celler i menneskekroppen. Når en patient tager antibiotika, kan bakterierne i hans eller hendes tarme udvikle modstand, som derefter kan sprede sig til andre mennesker.
Folk er ikke de eneste væsner, der tager en overskydende mængde antibiotika; selv husdyr har bidraget til problemet. I årevis har landmænd givet antibiotika til maddyr som køer, kyllinger og svin. Ikke alene holder dette husdyrene sunde (syge dyr er dårlige for erhvervslivet), men det har også vist sig, at anvendelse af antibiotika øger væksten hos disse dyr. Gode nyheder for landmænd, men forfærdelige for alle, der er bekymrede for stigningen i superbakterier. Fødevare- og lægemiddeladministrationen har forsøgt at begrænse brugen af antibiotika til husdyr og har slået ned på vækstfremme.
Den vidunderlige verden af PPMO'er
Ændring af samfundsmæssig adfærd er ofte en langsom og vanskelig proces. CDC håber at skære ned på antibiotikarecepter med 15 procent i løbet af de næste par år, et ambitiøst mål i betragtning af hvor ofte patienter kræver recept for deres lidelser. Takket være arbejdet fra forskere som Geller kan krigen mod bakterier vende uden omfattende reformer.
Gellers megaweapon er en PPMO designet til at neutralisere resistensmekanismer i bakterier og efterlade dem sårbare over for antibiotika. ”Dette molekyle kan genoprette følsomheden over for standard, allerede godkendte antibiotika i bakterier, der nu er resistente over for disse antibiotika,” siger Geller, hvilket eliminerer behovet for at investere tid og penge i at udvikle nye antibiotika. Så hvordan fungerer denne PPMO?
En PPMO er en type syntetisk molekyle, der efterligner DNA og kan binde til ribonukleinsyre (RNA) i en celle. RNA tager den information, der er lagret i DNA'et i en celle, og oversætter den til proteiner, der udfører de forskellige funktioner i den celle.
Forestil dig et gen som instruktioner, skrevet i et brev. Normalt modtager RNA dette brev og udfører instruktionerne og skaber de passende proteiner. PPMO aflytter i stedet brevet undervejs og erstatter det med en, der befaler RNA at ikke gøre noget. Så Gellers team kan oprette en PPMO, der binder til genet, der producerer NDM-1 - et enzym, der neutraliserer antibiotika - og dæmper det. Pludselig har bakterien ingen forsvarsmekanisme.
"De fleste standardantibiotika er ikke målrettet mod gener eller genekspression, de binder til cellulære strukturer som ribosomer eller membraner," forklarer Geller. ”Vores tilgang er at målrette mod selve generne eller mere specifikt målrette mod messenger-RNA'et, der er fremstillet af generne. Vores molekyler binder til et specifikt messenger-RNA, og det forhindrer dets translation i protein. ”
Selvom PPMO'erne er syntetiske, trylles de ikke fra "jord, vind og ild", som Geller udtrykker det. Processen begynder, som mange en god aften gør, med ølgær. Kemikere tager gæren fra gæringsbeholdere og ekstraherer DNA'et.
Gellers team kan oprette en PPMO, der binder til genet, der producerer NDM-1 - et enzym, der neutraliserer antibiotika - og dæmper det.
Kemikere nedbryder derefter DNA'et og ekstraherer nogle af de mere værdifulde dele og bruger deres stykker som molekylets byggesten. Selvom bakterier er målet for molekylet, er de ikke den eneste hindring, det står over for. Menneskekroppen med alle dens naturlige forsvar udgør en trussel, så kemikere foretager ændringer af den resulterende forbindelse og beskytter den mod enzymerne i menneskekroppen, der kan nedbrydes.
Processen lyder måske tidskrævende, men den er faktisk bemærkelsesværdig hurtig. ”Den virkelige skønhed ved denne teknologi,” siger Geller, “er at den virkelig forkorter opdagelsestiden for et nyt lægemiddel. Et af de mest tidskrævende og besværlige trin i lægemiddeludviklingen er opdagelsen. Når forskere går ud og prøver at opdage et nyt lægemiddel, kan det tage mange år, før de finder et hit, noget de finder ud af tænke kan være en god medicin. ” Da PPMO “virkelig kan målrette mod ethvert gen, er alt, hvad vi skal gøre, at ændre sekvensen af vores oligomer; vi kan fremstille et nyt stof i løbet af få dage, hvis ikke timer. ”
Geller har arbejdet med sin forskning siden 2001, og resultaterne kom ikke let. Han arbejder med grampositive bakterier, der har et tykt peptidoglycanlag i deres cellevægge. Tidligt i sin forskning kunne hans molekyler - som da kun var PMO'er - ikke trænge ind i cellevæggene. Hvordan brød han til sidst igennem?
Hvis du er en middelalderlig krigsherre, der prøver at knække en fæstning, bruger du en trebuchet. Geller nøjes med peptider. Hans team vedhæftede membranpenetrerende peptider til PMO'erne - hvilket skabte PPMO'er - så de kunne gennembore cellevæggen. Når de er inde, kommer molekylet i gang med at binde til RNA og stoppe det fra at oversætte gener.
Måske er det mest nyttige aspekt af PPMO, at fordi det tavser et gen i stedet for direkte at dræbe bakterierne, kan det være mindre sandsynligt, at det udløser resistensmekanismer. For at være sikker mener Geller, at læger bør spille odds ved at bruge to antimikrobielle stoffer eller forbindelser i fællesskab for at mindske chancerne for, at en bakterie vil overleve behandlingen.
Intet er perfekt
På trods af deres dyder er PPMO'er ikke uden fejl. Til at begynde med har Gellers team observeret bakterier, der udviser resistens over for peptiddelen af molekylet. Styrken og frekvensen af resistens varierer meget afhængigt af det anvendte peptid.
Ud over mobilniveauet er der andre ulemper. Geller understreger, at de ikke er bredspektrede løsninger; fordi en PPMO er designet til at målrette mod et specifikt gen, skal en læge kende den nøjagtige lidelse. I tilfælde, hvor en patient har en langvarig sygdom, såsom tuberkulose, ville en læge vide præcis, hvad han skulle målrette mod. Hvis lægen er i tvivl om, hvad årsagen er til sygdommen, ville PPMO næsten være ubrugelig.
Endelig står Gellers projekt over for de samme begrænsninger, som enhver medicinsk forskning gør: tid og penge. Selvom hans team hurtigt kan producere en PPMO, påpeger Geller, at molekylet vil være underlagt den samme reguleringsproces, som ethvert lægemiddel skal gennemgå, før det kan bruges på mennesker. ”Det tager mange år at faktisk teste disse forbindelser og udvikle dem til at gøre dem effektive og sikre, så de i sidste ende kan testes hos mennesker,” siger han. "Vi er stadig i udviklingsfasen."
Testprocessen varer så længe som det har brug for det, men sværdet over vores hoveder hænger stadig mere usikkert. Kampen mod superbakterier er ikke ny; menneskehedens front har været tilbage i årevis nu, og fjenden kravler over portene. Det vil kræve al opfindsomhed i den medicinske verden at dæmme op for tidevandet, og uden klog beslutningstagning fra politikere og samfundet som helhed er det måske ikke nok.
